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Soutenance de thèse : Adrien HALLOU ; vendredi 8 septembre 2017 à 14h30 : "Propriétés émergentes des systèmes pluricellulaires hétérogènes"

Sauf mention contraire, les séminaires et les soutenances se déroulent à 11h30 en salle 454A du bâtiment Condorcet.


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Thèse d’Adrien Hallou effectuée sous la direction de Jean-Marc Di Meglio et Alexandre Kabla.

Propriétés émergentes des systèmes pluricellulaires hétérogènes

Soutenance le vendredi 8 septembre 2017 à 14h30.

Lieu : Université Paris Diderot, Bâtiment Condorcet, Amphithéâtre Pierre-Gilles de Gennes, niveau -1.

Jury :

  • M. Jean-Marc Di Meglio, Professeur, Université Paris Diderot, Directeur de thèse.
  • M. Alexandre Kabla, Reader, University of Cambridge, Co-directeur de thèse.
  • M. Jean-Paul Rieu, Professeur, Université Claude Bernard Lyon I, Rapporteur.
  • M. Pierre-Francois Lenne, Directeur de Recherche, Université Aix-Marseille & CNRS, Rapporteur.
  • Mme Sylvie Hénon, Professeure, Université Paris Diderot, Présidente.
  • Mme Silvia De Monte, Chargée de Recherche, École Normale Supérieure & CNRS, Examinatrice.
  • M. Clément Nizak, Chargé de Recherche, ESPCI & CNRS, Examinateur.

Résumé

Dans la première partie de cette thèse, nous étudierons l’impact de l’hétérogénéité tumorale sur les phénomènes d’invasion collective des cellules cancéreuses et de dissémination métastatique. L’hétérogénéité des populations cellulaires tumorales est observée dans la plupart des lésions cancéreuses solides. Cependant, son impact sur le phénomène de métastase – élément prépondérant dans l’établissement du pronostic vital du patient – demeure à ce jour mal compris. En utilisant un modèle numérique minimal de tumeur, nous avons cherché à déterminer quel était l’impact de l’hétérogénéité des propriétés mécaniques des cellules cancéreuses sur leur invasion dans les tissus sains entourant la tumeur. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux différences de mobilité cellulaire au sein des diverses populations cellulaires composant une tumeur. Nos travaux établissent un lien de causalité entre l’hétérogénéité tumorale et la dissémination métastatique. De plus, ils permettent de reproduire un certain nombre de morphologie d’invasion cancéreuse telles que des protrusions pluricellulaires en forme de « doigts » ou d’agrégats. Nos expériences in silico démontrent que deux mécanismes complémentaires sont à l’œuvre au sein des tumeurs hétérogènes. Une faible proportion de cellules leaders, possédant une force mobile plus élevée, est capable d’initier et de diriger l’invasion cancéreuse, alors que les effets de mouvements collectifs au sein de la tumeur fournissent la coordination mécanique nécessaire à un phénomène d’invasion collectif continu. Ces résultats suggèrent que la dynamique d’invasion collective observée durant le processus de métastase est un phénomène universel. Celui-ci est propre aux populations de cellules aux propriétés mécaniques hétérogènes, et peut être décrit en se fondant sur un nombre limité d’hypothèses physiques, et ce malgré l’importante variabilité génétique et phénotypique qui caractérise les pathologies cancéreuses.

Dans la seconde partie de cette thèse, nous continuerons à étudier l’impact de l’hétérogénéité des propriétés cellulaires, cette fois à l’échelle d’un organisme pluricellulaire et non pas seulement d’un tissu. Nous nous intéresserons au développement de l’amibe sociale Dictyostelium discoideum. Lorsque les amibes sont privées de nourriture, elles forment des agrégats pluricellulaires nommés slugs, dans lesquels les cellules initialement identiques se différencient et se ségrèguent en deux populations distinctes : les cellules prespores, à l’arrière, et les cellules prestalks, à l’avant. La formation de ce motif spatial est caractérisé par une homéostasie des proportions des types cellulaires, qui demeurent quasi constants malgré les variations importantes du nombre de cellules au sein des agrégats. Si différents modèles ont été proposés pour expliquer l’origine de ce phénomène, il demeurait nécessaire de mettre en place des expériences quantitatives afin de confirmer ou d’infirmer ces modèles. Dans ce but, nous avons développé et caractérisé une nouvelle souche cellulaire de Dictyostelium, AX2-PYR, utilisant des sondes fluorescentes génétiquement encodées permettant de distinguer les différents types cellulaires au sein des slugs. Nos résultats démontrent l’invariance du motif prespore/prestalk avec la taille des slugs sur quatre ordres de grandeur, et mettent en évidence l’existence d’un mécanisme actif de régulation des proportions reposant sur les communications intercellulaires. De plus, en utilisant des canaux microfabriqués d’hydrogel et un dispositif de vidéomicroscopie de fluorescence, nous avons pu suivre l’agrégation, la différenciation ainsi que la formation du motif spatial prespore/prestalk au sein des agrégats de cellules. Nos résultats mettent en avant le fait que les cellules se différencient de manière aléatoire au sein de l’agrégat, puis se séparent en deux populations distinctes notamment grâce aux différences de mobilité cellulaire. Enfin, nos travaux établissent l’existence d’une taille caractéristique de ces agrégats multicellulaires, et montrent que leur confinement dans un espace plus restreint n’altère pas la dynamique de ségrégation des deux populations. Cependant, celui-ci génère une variation significative de la densité cellulaire et des proportions relatives des cellules prespores et prestalks.


Contact : Équipe séminaires / Seminar team - Published on / Publié le 24 octobre 2017